Filho de Inês de Melo e Gonçalo Mendes, ele viveu em S. Salvador do Campo, freguesia de Barcelos, e em Coimbra. Os primeiros anos da biografia de Sá de Miranda são uma incógnita para os historiadores. A primeira fase da sua vida, que vai desde o nascimento até a chegada à Universidade de Lisboa, são apenas hipóteses de alguns estudiosos.

Um nome importante na vida de Sá de Miranda foi Bernardim Ribeiro, escritor e poeta português renascentista. Os dois conheceram-se nas Escolas Gerais e criarão uma relação de amizade muito próxima. Tinham interesses em comum como a literatura, o que fortaleceu os laços entre eles.

Quando entrou na Escola de Santa Cruz, Sá de Miranda aprofundou-se nos estudos de Humanidades, Retórica e Gramática. Depois, começou a frequentar as aulas da Universidade de Lisboa, onde se forma em Direito. De aluno a professor, ele faz a sua carreira na Universidade e frequenta a Corte até ao ano de 1521. Naquela época, além da vida académica, compunha esparsas (antiga composição poética em versos de seis sílabas), vilancetes (composição poética em verso de pequena medida, geralmente curta e de  carácter  campesino) e cantigas.

Naquele mesmo ano, Sá de Miranda começa uma viagem por Itália onde conhece o ambiente literário do Renascimento. Porém o contacto com a literatura já havia sido iniciado muitos anos antes da visita a Itália, pois ele era o colaborador do Cancionaeiro Geral, compilação de Garcia Resende de poesias daquele período.

Sá de Miranda retorna ao seu país de origem no ano de 1527. Na bagagem, trouxe para a cultura lusa as experiências que viveu com os artistas e escritores italianos, que seriam uma influência marcante na sua obra. Apresentou ao meio literário português uma nova estética que tinha elementos como o soneto, a sextina, a canção, os tercetos, as oitavas e os versos com dez sílabas. Pode-se dizer que ele iniciou o Renascimento em Portugal, pois foi o pioneiro a utilizar as formas clássicas.

Além da poesia, Sá de Miranda escrevia peças de teatro, uma das mais conhecidas da sua obra é Cleópatra, uma tragédia. Outras contribuições do poeta foram algumas cartas em verso e comédias, das quais se destacam "Estrangeiros" e "Vilhalpandos". No campo tetral, ele também é considerado como o primeiro a introduzir a maneira clássica de representação.

Sá de Miranda morreu em 1558, em Amares, local onde se havia estabelecido com a sua esposa por não suportar viver na Corte. 

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